生殖相关免疫检查与意义

 一、TORCH检查

TORCH即弓形虫（TOX），风疹病毒（RUV），巨细胞病毒（CMV），单纯疱疹病毒（HSV）。

TORCH的感染的特点是孕妇感染后自身症状轻微，多数无明显症状，呈隐性感染，而对胎儿可产生的后果却是严重的，且目前尚无有效的治疗方法，因此对孕妇感染的监测显得非常重要。

其治疗意义：

弓形虫虽然孕妇为隐性感染，但能引起胎儿宫内感染造成流产、死胎及新生儿感染。先天性感染常损伤脑和眼，早期妊娠感染弓形虫，对胎儿的损害比晚期妊娠严重，新生儿感染常引起淋巴结炎、脑膜炎和肺炎等。

孕妇感染风疹病毒多由呼吸道传播，症状一般较轻，但往往引起早产、流产、死胎或胎儿畸形。先天性感染称为“先天风疹综合征（CRS）”，临床上以白内障、耳聋和先天性心脏病为先天性风疹综合征的三大症状。

巨细胞病毒感染主要造成先天性巨细胞包涵体病，流产、死胎、畸胎。孕妇的原发感染对胎儿的危害比复发感染严重，它不仅可引起先天性感染，而且后遗症较多且严重，特别是引起婴儿的巨细胞包涵体。患儿可多个系统，多个器官受损，其病死率为10%-20%，幸存者后遗症严重。

Ⅰ型疱疹病毒主要是通过呼吸道，皮肤和黏膜密切接触传播，多引起腰部以上的皮肤、眼、口腔疱疹。Ⅱ型疱疹病毒多感染腰以下部位，主要存在于女性宫颈、阴道、外阴皮肤及男性阴茎、尿道等处，是引起生殖器发炎和疱疹的罪魁祸首。HSV可通过胎盘感染胎儿，引起胎儿畸形、脑积水、视网膜脉络膜炎等疾病，严重者可导致胎儿死亡，流产。

二、抗精抗体

抗精子抗体（ASAb）是由于机械屏障的破坏，炎症等原因，机体产生的针对精子抗原的抗体。

ASAb对生育的影响取决于其抗体的量，抗体的类型，抗体免疫球蛋白分子与精子特殊结合部位的亲和力，以及有关抗原在生育中所起的作用。生殖道中的ASAb主要来源于血清中的抗体渗出和局部上皮细胞的分泌，可与精子直接结合，影响精子运动及阻止精子宫向颈管迁移，抑制精子获能及影响顶体反应，阻止精子穿入并溶解卵透明带及阻止精卵结合、诱导精子凋亡，使受孕率降低，妊娠后自然流产率高。其引起流产的机制可能为ASAb作用于滋养细胞层，影响了胚胎的生长发育。

三、抗透明带抗体

透明带是一层包绕卵母细胞及着床前孕卵的非细胞性明胶糖酸性蛋白外壳，内含特异性精子受体，能封闭精子受体，阻止精子与透明带结合，防止异种精子及同种多精子受体。抗透明带抗体（ZPAb）是一种自身性抗体。当机体遭受与透明带有交叉抗原的抗原刺激，或各种致病因子使透明带抗原变性后，机体可产生抗透明带抗体，封闭精子受体，失去了与同种精子的结合能力，使透明带变硬，即使受精，也因透明带不能自孕卵表面脱落而干扰着床。

四、抗卵巢抗体

抗卵巢抗体是一种靶抗原位于卵巢颗粒细胞，卵母细胞、黄体细胞、间质细胞和透明带的自身抗体。

在感染、创伤或穿刺取卵等情况下，卵巢组织抗原成分刺激机体产生卵巢抗体，抗原-抗体的局部反应导致自身免疫性卵巢炎，影响卵泡的发育、成熟和排出，降低卵巢生殖内分泌功能，减少雌、孕激素分泌，引起不孕和流产。

五、抗磷脂抗体

抗磷脂抗体（APL）是一种广泛的、异种基因的自身抗体家族。抗磷脂抗体分为抗心磷脂抗体（ACAb）和狼疱抗凝物（LAC）两大类，β2-糖蛋白Ⅰ为抗心磷脂抗体提供表位，而狼疱凝物的活性则依赖于β2-糖蛋白Ⅰ或凝血酶原的存在。

（一）抗心磷脂抗体

抗心磷脂抗体（ACAb）为抗磷脂抗体之一，是一种以血小板和内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂作为靶抗原的自身抗体，可导致妊娠早期流产，中期及晚期死胎。

ACAb引起自然流产的机制尚不明确，但目前大多数研究学者更倾向于ACAb与血小板或血管内皮细胞的膜磷脂发生抗原抗体反应，抑制血管内皮细胞合成前列环素（PG12），导致其与血栓素比例失调，使活化蛋白C减少，体内凝血活性增高，促使血栓形成；ACAb损伤血管内皮细胞后，使其释放纤溶酶原致活物减少，纤溶活性减低，易使局部血管血栓形成，胎盘血流受阻，从而影响胚胎发育，造成流产。

（二）狼疮抗凝物

狼疮抗凝物（LAC）的免疫学分型有IgG,IgM抗体，可结合位于细胞膜的磷脂物，狼疮抗凝物可通过识别脂结合凝血酶原来影响凝血反应，阻断活化的凝血因子V与凝血酶原作用，从而抑制纤维蛋白的形成，致使凝血时间延长。

抗β2糖蛋白Ⅰ抗体

β2糖蛋白Ⅰ是一种与阴性磷脂连接的血浆蛋白，实际上抗磷脂抗体，识别的是血浆中的磷脂结合蛋白-β2糖蛋白Ⅰ，而非磷脂本身。以β2糖蛋白Ⅰ这种磷脂结合蛋白为靶抗原的磷脂抗体则称为抗β2糖蛋白Ⅰ抗体，也是导致抗磷脂综合征的主要抗体。

抗β2糖蛋白Ⅰ抗体可分为IgA、IgM、IgG三类。抗β2糖蛋白Ⅰ抗体，IgM和早期流产有关，抗β2糖蛋白抗体IgG和晚期流产有关，其作用机制可能与通过非FC受体途径诱导和增强血液单核细胞组织因子的表达有关。可作为一个很好的预测妊娠结局的指标

六、同型半胱氨酸

同型半胱氨酸（Hcy）是由蛋氨酸脱甲基生成的一种含硫氨基酸。

高同型半胱氨酸血症的病因包括遗传性代谢障碍和获得性代谢障碍。前者是由于参与蛋氨酸循环的酶基因缺陷所致，后者是因为叶酸，维生素B12等缺乏所致。在正常妊娠过程中，血清Hcy浓度呈显著下降趋势，在孕8-12周时即使开始明显下降，于孕20-28周达到最低水平。妊娠期血清中高水平的Hcy可通过刺激自由基的产生和释放损伤血管内皮细胞，影响其表面的多种凝血因子，形成促凝血生成的环境，增加母体血栓形成的危险，引起胎盘血栓栓塞，造成流产。孕早期过高的Hcy对绒毛血管的形成有明显的抑制作用，使得绒毛血管数目明显减少，影响胚胎的供血量，从而导致胚胎死亡。此外，高同型半胱氨酸血症可使细胞处于高氧化应激状态，而具有胚胎毒性作用，使胚胎发育异常而流产，现已有研究表明高同型半胱氨酸血症是血流高凝状态及复发性流产等相关疾病的独立危险因素。

七、抗HCG抗体

人绒毛膜促性腺激素（HCG）是由胎盘合体滋养层细胞产生的一种糖蛋白激素，能够促进妊娠黄体发育及雌孕激素的分泌，使子宫内膜适于胚胎附着和着床，此外还能阻止胎儿滋养细胞与母体血清中的抗体结合或被淋巴细胞识别，故在早期妊娠的维持中发挥重要的作用。而抗HCG抗体则破坏了HCG对胎儿的保护，导致母体的免疫攻击而引发流产。同时抗HCG抗体能够中和HCG的促黄体作用，从而阻止或破坏受精卵的着床，妊娠不能维持，因此，抗HCG抗体还可作为不孕不育症的临床诊断指标之一。有专家认为，抗HCG抗体阳性的复发性流产或不孕症有联合检测孕酮和雌二醇水平对于指导诊断和治疗更具意义。

八、抗甲状腺抗体

甲状腺自身抗体是一种以自身甲状腺组织作为靶抗原的自身抗体。甲状腺自身抗体主要有甲状腺过氧化物酶抗体（TPD-Ab），甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）及促甲状腺激素受体抗体（TR-Ab），三者均是反映自身免疫性甲状腺疾病的特异指标。

妊娠时母体即免疫识别与抗体的产生处于抑制状态，随着妊娠进展，甲状腺自身抗体滴度呈现逐渐降低趋势。甲状腺自身抗体的产生与复发性流产密切相关，它可作为预测复发性流产的一个独立指标，也是预测流产的敏感指标。

抗甲状腺抗体引起流产，主要在于两个方面：①甲状腺自身抗体阳性可能预示机体存在高滴度的自身抗体，自身免疫状态亢进，而导致流产；亦可能通过对胎盘的直接作用而阻碍妊娠过程，导致流产、死胎等不良妊娠结局。②妊娠期胎儿细胞经胎盘转移到母体甲状腺的微嵌合状态，可能导致甲状腺抗体对胎盘反应性增高，出现胎盘功能降低，或甲状腺抗体影响了胎盘激素，如人绒毛膜促性腺激素 。

九、抗核抗体系列

抗核抗体系列（ANAb）是指既抗细胞核又对核内成分物质相同的抗体，是抗核酸和核蛋白抗体的总称，是结缔组织疾病中经常出现的自身抗体。

期临床意义：主要在①自身免疫性疾病初筛和确诊；②生殖障碍：复发性流产和IVF失败者中可出现ANAb阳性，其机制是该类抗体攻击细胞核内抗原引起组织类炎症反应，如胎盘绒毛膜炎、血管炎等，影响胎盘部位血供以及滋养叶的生长浸润能力，导致流产。

十、Rh、ABO血型抗体

迄今为止，已发现了人类有29个血型系统，与临床关系最为密切的是ABO、Rh这2个血型系统。胚胎在8周龄时，红细胞即生成血型抗原。胎儿红细胞可通过胎盘渗入母体循环中，同样母体的红细胞也可反向经胎盘进入胎儿循环中。若胎儿与母体血型不合，带有不同血型抗原的胎儿红细胞进入母体内，即会引起母体产生抗核型红细胞的免疫抗体。

1. ABO血型不合

当母一胎ABO血型不合时，少量胎儿细胞进入母体，血液循环，激发母体产生高效价的IgG抗体。这些异常增高的抗A或抗B，或作用于滋养层细胞，或通过胎盘进入胎儿体内，包裹不相容的胎儿红细胞，引起单核巨噬细胞系统破坏这些红细胞。导致胎儿一胎盘单位多器官组织细胞的损伤；若胎儿一胎盘免疫损伤严重，则发生流产，死胎或娩出的新生儿出现溶血性贫血。

2. Rh血型不合

Rh血型不合同种免疫的发生是由母一胎间Rh血型不合引起，临床上的D抗原不合为最多见。当Rh阴性的母亲妊娠Rh阳性的胎儿时，胎儿红细胞进入母体内，即成为“非我”的异物，引起母体产生胎儿Rh阳性红细胞的抗体（IgG）。此抗体能通过胎盘进入胎儿体内，专与胎儿的Rh阳性红细胞结合，再招来补体，吞噬细胞及NK细胞将胎儿的红细胞裂解销毁，造成流产、死亡或娩出的新生儿出现溶血性贫血、核黄疸、水肿、肝脾肿大等。由Rh同种免疫引起的疫病多在第二胎以后发生，因为只在分娩的胎儿红细胞才易进入母体，引起同种免疫，可给下一胎造成危害。

十一、封闭抗体

封闭抗体是人类白细胞抗原（HLA）滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原（TLA）等刺激母体免疫系统所产生的一类IgG型抗体。

胎儿一胎盘单位不被母体排斥，依赖于母体产生封闭抗体，以及其他免疫抑制物质以阻止有害的母体反应。封闭抗体可抑制夫妇内混合淋巴细胞反应，抑制母体细胞对滋养层的细胞作用，阻止胚胎滋养层遭受免疫攻击，有助于维持妊娠。夫妻间HLA相似性大（共同抗原比例高），导致母体对胚胎的父亲抗原免疫识别功能不全，可能是复发性流产的原因之一。通过对封闭效率和独特型抗体的监测结合其他试验指标，以辅助诊治复发性流产，并反映药物和免疫治疗的疗效，有助于提高复发性流产诊断治疗的敏感性和特异性。

十二、调节性T淋巴细胞

CD4^＋T是一类在维持机体，自身免疫耐受中发挥重要作用的免疫调节细胞，其在胸腺中产生，并以成熟状态释放到外周血中，主要功能是免疫抑制和免疫功能。

正常状态下，妊娠女性外周血CD4^＋CD25^＋Treg数目绝对增多，发挥良好的免疫抑制功能，诱导母胎免疫耐受，保证妊娠的成功，且在整个妊娠期均处于动态变化中。而复发性流产孕妇体内CD4^＋CD25^＋Treg缺乏或是绝对量减少，可引发免疫抑制功能下降。母体不能对胚胎半同种异体抗原发挥免疫抑制防护作用，从而使胚胎遭受免疫攻击而被母体排斥，导致自然流产发生。

十三、血清癌胚抗原-125

血清癌胚抗原-125（AC12）是一种高分子糖蛋白，是苗勒管衍生物及其赘生组织中的糖蛋白抗原成分，在腹膜、胸膜、心包膜、输卵管内膜、子宫内膜及子宫颈官内膜组织中均可测出CA125。CA125正常值＜35^Iu/ml。子宫内膜异位症者血液中浓度增高，但一般很少超过200^Iu/ml，在临床上多与EmAb（抗子宫内膜抗体）联合应用，作为子宫内膜异位症的诊断、监测、随访的指标。

十四、糖链抗原19-9

一般作为某些恶性肿瘤的辅助诊断，在良性卵巢肿瘤和卵巢巧克力囊肿的患者中，血CA19-9水平也会升高，造成血清CA19-9水平升高的确切机制目前尚不十分清楚，这可能与子宫内膜异位症者病程有关，血清CA19-9与CA125的浓度都与疾病的严重程度相关，两者的特异性均为100%。

十五、自然杀伤细胞

自然杀伤细胞（NK）是固有免疫系统中一类十分重要的淋巴细胞，显示非主要组织相溶性复合体限制性细胞毒作用而不需要事先致敏，约占淋巴细胞总数的15%，其代表性的表型为CO3^-CD5^＋CD16^＋.

正常妊娠早期，NK细胞数量和活性较非孕期明显下降，提示NK细胞在妊娠维持中起重要作用，NK细胞的数量和活性异常可引起自然流产。复发性流产患者孕早期和非孕期的NK细胞水平和毒性均较正常高。由于复发性流产者NK细胞所占百分比和毒性在孕前即升高，且对妊娠结局有一定的预测价值，可应用NK细胞作为免疫治疗的筛选和监测指标。

十六、抗子宫内膜抗体

抗子宫内膜抗体（EmAb）是一种以子宫内膜为靶抗原的自身抗体。抗子宫内膜抗体与抗原结合后，激活体外系统，破坏了子宫内膜正常内环境，它在女性生殖免疫性不孕、流产及子宫内膜异位症的病因中占有重要位置。

测定EmAb有助于子宫内膜异位症的诊断和治疗。鉴于子宫内膜抗体可导致流产和不孕等，监测生殖异常患者体内子宫内膜抗体可作为其病因诊断的重要指标。